La Communication Cellulaire

En réponse à des signaux émis par notre environnement, l'organisme doit coordonner l'activité de ses cellules.

Cela nous permet de déterminer la notion de réception du signal.

Par la transduction du signal, décodage de ces signaux, l'organisme pourra créer une réponse adaptative : contraction musculaire, sécrétion hormonale... Cette réponse sera à l'origine d'une réponse au niveau d'un autre type cellulaire.

Tous les types cellulaires ont ces échanges mais certains les ont plus développés :

• système nerveux,
• organes des sens,
• système endocrinien,
• système immunitaire.

On comprend donc aisément que les phénomènes de croissance et développement des cellules, organogenèse, histogenèse, coordination des activités de l'organisme,défense de l'organisme soient réglés par la communication cellulaire.
Cela permet à l'organisme de maintenir son homéostasie, son équilibre, en permettant l'interaction de trois sytèmes :

• système nerveux,
• système endocrinien,
• système immunitaire.

1. Le principe de la communication cellulaire

Deux types de molécules sont à sa base :

• la molécule informative (signal) qui est un messager,
• la molécule de réception : récepteur du messager.

Ce système repose sur une stéréospécifité et une affinité toutes deux déterminantes.
3 schèmas de communication existent :

• la molécule informative est sécrétée par une cellule loin du récepteur. Si l'espace entre les cellules est faible (environ 20nm), on parlera de transmission synaptique définisant la molécule informative comme un neurotransmetteur. Si l'espace est limité (environ 100 µm), c'est une transmission paracrine par un médiateur chimique local.Si l'espace est plus important, il s'agira d'une transmission endocrine ;
• contact direct entre les deux cellules, la cellule émettrice présente la molécule informative sur sa membrane ;
• action par contact direct entre les cytoplasmes des deux cellules voisines : GAP junction.

Dans tout les cas, 4 étapes conditionnent la notion de communication :

• la synthèse de la molécule informative,
• sa libération,
• son inactivation,
• son inactivation (par recapture ou inactivation enzymatique).

1.1. La transmission endocrine

Les hormones agissent à distance des cellules qui les synthétisent.

Ces cellules sont généralement constitutrices des tissus glandulaires. Leurs hormones partent donc dans le milieu extracellulaire et vont entrer dans la circulation sanguine les transportant vers divers tissus cibles.

Elles quitteront ensuite les capillaires pour se lier à leurs cellules cibles en passant par le liquide interstitiel.

Comparé aux autres moyens de communication, ce transport confère une action lente à la transmission endocrine. Par ailleurs, les hormones se retrouvent dans une très grande quantité de sang donc leur concentration sera très faible due à une importante dilution. Ceci explique que leurs récepteurs doivent avoir une très grande affinité pour elles.

L'hypothalamus régule le système endocrinien. Il répond à des sollicitations sensorielles et est donc responsable de la transmission de ces informations à l'hypophyse,transmission réalisée via la tige pituitaire et des hormones hypothalamiques type libérines.

L'hypophyse va continuer la transmission de l'information en visant une seconde cellule cible, par exemple une glande. Cette glande transmettra à son tour l'information aux cibles finales.

Prenons l'exemple de la glande thyroïde. Elle reçoit une information de l'hypopohyse antérieure par la thyréostimuline (TSH). Elle va envoyer cette information aux muscles et foie via la thyroxine (T4) et le triiodothyronine (T3).

1.2. La transmission synaptique

La transmission synaptique est une transmission de l'information par des impulsions électriques donc avec une propagation très rapide (100m/S) le long des fibres nerveuses.L'impulsion permettra l'exocytose des vésicules contenant le neurotransmetteur, exerçant son action sur un seul tissu cible.

La concentration est donc forte et l'affinité faible. (cf cours de neuro-physiologie)
Un neurotransmetteur est donc défini par quatre points :

• il est présent dans l'élément pré-synaptique avec précurseurs et enzymes de synthèse,
• il est libéré dans la fente selon un mécanisme voltage-dépendant,
• il agit par liaison au récepteur post-synaptique,
• il est inactivé par des enzymes au niveau de la synapse.

2. Les molécules informatives

Elles peuvent être classées selon leur fonctionnalité et selon leur structure.

Elles peuvent être : hormones, neurotransmetteurs, cytokines, anticorps, facteurs de croissance, médiateurs de l'inflammation.

Structuralement, on les distingue selon la nature de leur précurseur :

• issues de synthèses protéiques : ce sont donc des protéines (et dérivés)et peptides résultants de la protéolyse de précurseurs de poids supérieurs,
• issues de la transformation d'un acide aminé ou d'un acide aminé,
• issues de composants lipidiques,
• issues de composants stéroïdiens.

La plupart de ces composés sont donc hydrophiles et restent externes à la cellule, se liant sur des récepteurs membranaires. Cependant certains sont hydrophobes et vont donc pénétrer dans la cellule pour se fixer à un récepteur intracellulaire cytosolique ou nucléaire.

2.1. Les médiateurs chimiques locaux

Ils illustrent la paracrinie en agissant dans leur environnement direct. Etudions l'histamine, molécule hydrophile. Elle résulte de la décarboxylation par l'His-décarboxylase, de l'histidine.
Cette réaction s'effectue au sein des mastocytes et polynucléaires basophiles qui la stockent également. Elle est libérée quand des réactions allergiques se produisent et va se lier à des cellules endothéliales dans le but d'induire une vasodilatation locale.
Ceci justifie son appellation de "médiateur de la réaction d'hypersensibilité immédiate" mais justifie également une durée de vie courte, inactivée par désamination oxydative (catalysée par l'histaminase).

2.2. Les hormones

2.2.1. Hormones hydrophiles

2.1.1.1. Dérivés d'acides aminés : l'adrénaline

Sécrétée par la médullosurrénale, l'adrénaline provient d'une chaîne de transformations débutant avec la tyrosine. Cet acide aminé est hydroxylé en L-DOPA, lui-même décarboxylé en dopamine.

Cette dernière sera hydroxylée en noradrénaline. Contenant un noyau catéchol (ortho-diphénol) et une fonction amine, elles font parties des catécholamines.
L'adrénaline vient donc de la méthylation de la noradrénaline.

Possédant de nombreux récepteurs, elle agit selon un mécanisme d'action endocrine. Elle est l'hormone du stress, augmentant la pression sanguine et la fréquence cardiaque.

2.2.1.2. Peptides

2.2.1.2.1. Peptide possédant un récepteur à activité tyrosine-kinase : l'insuline

L'insuline, petit peptide à 51 acides aminés est d'origine pancréatique, sécrétée par les cellules β des ilôts de Langerhans. Ses deux chaînes A et B sont liées par deux ponts disulfures ( entre les cys 7-7 et 20-19) et un pont disulfure intrachaîne dans la chaîne A.

Hypoglycémiante, elle favorise la consommation du glucose et son intégration dans le métabolisme énergétique (anabolique).

Elle est donc sécrétée en réponse à une augmentation de la glycémie.

2.2.1.2.2. Peptides possédant des récepteurs de type RCPG

Ces récepteurs n'ont aucune activité enzymatique mais sont couplés à des protéines G permettant le transfert du message.

• le glucagon
• Cette hormone est d'origine pancréatique, sécrétée par les cellules α des ilôts de Langerhans. Structuralement ce petit peptide de 29 acides acimés est purement linéaire, sans proline ni pont disulfure. Par son action hyperglycémiante son tissu cible est le foie (catabolique).
• la parathormone
• 84 acides aminés constituent cette hormone hypercalcémiante. Ses tissus cibles sont : le tissu osseux où elle augmente la résorption osseuse, le rein où elle augmente la réabsorption du calcium et diminue la réabsorption de phosphate. Donc suite à son action on observe une augmentation de la calcémie et une diminution de la phosphorémie.
• la calcitonine
• Ce peptide 32 acides aminés est sécrété par la thyroïde. Elle cible également les reins favorisant la diminution de la réabsorption du calcium et le tissu osseux induisant une inhibition de la résorption osseuse. Elle est donc hypocalcémiante.
• Les hormones hypophysaires
• La vasopressine est une hormone antidiurétique permettant l'augmentation de la pression artérielle. C'est un peptide à 9 acides aminés contenant un pont disulfure intrachaîne entre les cystéines 1 et 6.
  L'ocytocine est responsable de la contraction du muscle utérin et posséde elle aussi 9 acides aminés avec un pont disulfure intrachaîne entre les cystéines 1 et 6.
  Ces deux peptides se différent en fait par un acide aminé : l'arginine de la vasopressine est remplaçée par une leucine dans l'ocytocine. Leurs récepteurs sont différents, ceci illustre l'importance et la prégnance de la stéréospécificité.
• Une hormone anté-hypohysaire : l'ACTH
• L'adrénocorticotropic hormone est un peptide de 39 acides aminés. La séquence comportant l'activité biologique est la séquence 1-24. L'ACTH cible lacorticosurrénale où elle favorise la sécrétion de glucocorticoïdes.
• L'angiotensine
• Elle est tout d'abord synthétisée dans le foie en peptide inactif, l'angiotensinogène. Dans la circulation sanguine il est hydrolysé par la rénine (synthétisée par les cellules juxtaglomérulaires du rein) en angiotensine I (10 acides aminés).
  C'est l'enzyme de conversion de l'angiotensine qui donnera le peptide actif à 8 acides aminés, l'angiotensine II.
  C'est un vasoconstricteur très puissant qui stimule la sécrétion d'aldostérone par la surrénale, favorisant la réabsorption du sodium au niveau rénal (augmentation de la tension).

2.2.1.3. Glycoprotéines

Seront étudiées ici des hormones anté-hypophysaires.

2.2.1.3.1. Glycoprotéine possédant un récepteur couplé à un tyrosine kinase : l'hormone de croissance

La GH (growth hormone) contient 191 acides aminés pour un poids de 22 kDa. Elle agit sur le foie où elle stimule la synthèse des somatomédines. Elles stimuleront la croissance des os longs et muscles.

2.2.1.3.2. Glycoprotéines possédant des récepteurs de type RCPG

Ce sont trois hormones formées de deux sous-unités glycosylées : une α commune à toutes trois et une β les différenciant.

Ce sont donc :

• la TSH : ou thyréostimuline, ciblant la thyroïde,
• la FSH : ou hormone folliculo-stimulante, ciblant ovaires (croissance des follicules ovariens) et testicules (spermatogenèse),
• la LH : ou hormone lutéinisante, ciblant ovaires (ovulation et stimulation de la sécrétion de progestérone) et testicules (scrétion de testostérone).

2.2.2. Hormones hydrophobes

Elles peuvent franchir la bicouche lipidique et, via des récepteurs intracellulaires, transduire un message au noyau. Ce sont les hormones stéroïdes et thyroïdiennes (transportées par une protéine plasmatique : la TBG thyroxine binding protein, cf cours acides aminés). Les vitamines A et D sont proches de ces molécules.

2.3. Les neurotransmetteurs

Ces molécules hydrophiles possédent deux types de récepteurs : des canaux ioniques ligand-dépendants et des RCPG.

2.3.1. Acides aminés

La glycine est un neurotransmetteur inhibiteur du SNC.

L'acide glutamique est un neurotransmetteur activateur du SNC agissant sur des canaux cationiques Na++ ou Ca++. Cela entraîne donc une dépolarisation de la membrane (cf cours sur la neuro-physiologie).

Le GABA (acide γ-aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur du SNC agissant sur un canal anionique Cl- entraînant une polarisation de la membrane.

2.3.2. Dérivés d'acides aminés

L'acétylcholine est un neurotransmetteur excitateur donc à canal cationique Ca²⁺ et dépolarisation membranaire, agissant sur la plaque motrice des jonctions neuro-musculaires.

Dopamine, noradrénaline, adrénaline agissent par liaison avec des RCPG.

2.3.3. Peptides

Les enképhalines forment une famille de pentapeptides ne différent entre eux que par leur acide C-terminal : leu-enképhaline et met-enképhaline. Ils agissent par des liaisons à des RCPG.

Les endorphines forment une famille de peptides comportant un nombre d'acides aminés supérieurs aux enképhalines. Ils jouent un rôle dans la nociception et les mécanismes régulateurs de la douleur. Leur origine végétale pour certaines n'est pas un obstacle à leur fixation sur les récepteurs, citons par exemple : la morphine, l'héroïne, l'opium.

3. Les récepteurs

On distingue donc les récepteurs membranaires des récepteurs nucléaires. Ils ont pour points communs :

• une haute affinité pour la molécule informative,
• une stéréospécificité pour cette molécule,
• la liaison récepteur-molécule informative est réversible,
• il y a modification de la configuration spatiale du récepteur lors de la fixation de la molécule, ce qui induira la transduction du message.

3.1. Les récepteurs membranaires

Ils peuvent produire trois types de réponse cellulaire :

• une réponse électrophysiologique, elle correspond aux récepteurs canaux-ioniques et permet une réponse très rapide : moins d'une seconde;
• une réponse métabolique responsable de modifications post-traductionnelles des protéines, donc réponse enzymatique rapide de l'ordre de la minute;
• une réponse transcriptionnelle activant ou inhibant l'expression de certains gènes, réponse donc plus lente se comptant en heures.

Généralement ces types de réponses se traduisent par la production d'un second messager ou de cascade de phosphorylation. Les récepteurs membranaires sont des glycoprotéines transmembranaires donc à 3 régions :

• une extracelluliare glycosylée reconnaissant et fixant la molécule,
• une transmembranaire (hydrophobe) ancrée dans la membrane,
• une intracellulaire responsables des événements biochimiques.

A chaque molécule informative correspond un récepteur mais une molécule informative peut avoir plusieurs récepteurs. On défini donc des familles de récepteurs. Ceci lié aux trois types de réponses nous permet de distinguer trois grands types de récepteurs :

• récepteurs canaux-ioniques, tansduisant eux-mêmes le signal ;
• récepteurs enzymes, transduisant eux-mêmes le signal ;
• récepteurs couplés à des effecteurs distincts, nécessitant l'intervention d'autres protéines pour la transduction du signal.

3.1.1. Les récepteurs canaux-ioniques

Ce sont des protéines transmembranaires hétéro-oligomériques avec une région d'ancrage hydrophobe dans la membrane. Cette région forme le pore central, délimité par les sous-unités. Y passent les ions quand le récepteur est activé, ouvert. Cela confère donc aux récepteurs canaux ioniques une double fonction de reconnaissance du signal et d'effecteurs.
Les molécules informatives des récepteurs canaux-ioniques sont des neurotransmetteurs et leurs récepteurs sont donc localisés dans les réseaux nerveux : synapses et plaques motrices.

Si ce sont des cations qui passent, il y aura dépolarisation et donc activation.

Si ce sont des anions qui passent, il y aura polarisation et donc inhibition.

3.1.1.1. Un récepteur activateur : le récepteur nicotinique de l'acétylcholine

Il fonctionne par un canal cationique non sélectif faisant entrer Na+ et Ca²⁺ et laissant sortir K+ (avec un passage de 10.000 Na+/sec).

Il est localisé sur les plaques motrices des jonctions neuromusculaires. Son agoniste est la nicotine, son antagoniste est le curare.

Il comporte 5 sous-unités protéiques différentes possédant chacunes 4 segments transmembranaires (M1 à M4). ce sont les segments M2 qui délimitent le canal. Ces sous-unités sont : 2 α, une β, une δ, une ε. Les parties COOH et NH2 des sous-unités α sont extracellulaires. Ce sont les sous-unités α qui comportent les sites de liaison de l'acétylcholine.

3.1.1.2. Un récepteur inhibiteur : le récepteur du GABA

C'est un canal anionique sélectif faisant entrer du Cl-.

Il est exprimé au niveau du SNC. Ses agonistes sont les benzodiazépines dont le valium. La structure de base est proche de celle du récepteur nicotinique : cinq sous-unités protéiques, chacune présentant 4 segments transmembranaires (M1 à M4). Mais contrairement aux récepteurs nicotiniques, elle possède sept types de sous-unités possibles : α, β, γ, δ, π, ρ, ε ; d'où la très grande variété de récepteurs. Le GABA se fixera sur les sous-unités α.

3.1.2. Les récepteurs enzymes

Ces protéines transmembranaires existent sous forme de  monomères, dimères, tétramères.

Ils possédent une double fonction de reconnaissance du signal et d'effecteur. Selon l'activité enzymatique de leur région cellulaire, trois familles se distinguent :

• récepteurs à activité tyrosine kinase,
• récepteurs à activité sérine-thréonine kinase,
• récepteurs à activité guanylate cyclase.

Le NH2 sera dans la partie récepteur extracellulaire et le COOH sera dans la partie intracellulaire, conduction du message.

3.1.2.1. Récepteurs à activité tyrosine kinase

Deux exemples sont à connaitre : le récepteur de plusieurs facteurs de croissance et le récepteur de l'insuline (et donc également ceux de l'IGF : insulin-like growth factor). Ces récepteurs n'ont pas de double fonction, ils n'entraînent pas de réponse électrophysiologique.

Le récepteur de l'insuline est un tétramère composé de deux hétérodimères αβ liés par deux ponts disulfures, les deux sous-unités différentes α et β étant elles mêmes liées par un pont disulfure.

Les deux hétéro-dimères sont liés sur les sous-unités α , sous-unités extramembranaires permettant la liaison de l'insuline. La sous-unité β transmembranaire contient un domaine à activité tyrosine kinase dans son domaine intracellulaire responsable de la transduction du message.

Lorsque l'insuline se fixe sur les sous-unités α il y a changement de conformation spatiale, ceci activant le domaine kinasique des deux sous-unités β. Les tyrosines des sous-unités β sont alors phosphorylées par l'influence de la sous-unité β opposée (autophosphorylation).

Le récepteur phosphorylé va alors recruter vers la membrane une protéine substrat du récepteur pour la phosphoryler à son tour et ainsi déclencher une cascade d'événements biochimiques conduisant à la réponse adaptative. C'est une réponse rapide, post-transcritpionnelle.

3.1.2.2. Récepteurs à activité sérine-thréonine kinase

Ces récepteurs n'entraînent pas de réponse électrophysiologique. Les récepteurs du TGF-β (transforming growth factor-β)en sont un exemple. Là aussi le tétramère est formé de quatre sous-unités transmembranaires (deux types : RI et RII) chacunes ayant une activité sérine-thréonine kinase. On observe le même phénomène d'autophosphorylation des régions intracellulaires suivi de la phosphorylation des facteurs protéiques de transcription.

3.1.2.3. Récepteurs à activité guanylate cyclase

Les récepteurs à activité guanylate cyclase sont les récepteurs des peptides natriurétiques. Il s'agit d'un homo-dimère transmembranaire. L'activation de la guanylate cyclase en intracellulaire par la fixation du peptide en extracellulaire induit la synthèse d'un second messager, le GMP cyclique (guanosine-3',5'-monophosphate) à partir de GTP.

3.1.3. Les récepteurs couplés à des effecteurs distincts

Ils n'exercent que la fonction de réception du signal et vont nécessiter l'action d'autres protéines pour la transduction du signal.

3.1.3.1. Récepteurs couplés à des protéines G

Ils correspondent à des liaisons indirectes récepteur-lien-enzyme et sont également nommés récepteurs serpentins.

C'est une protéine G, molécule de couplage, qui va faire ce lien entre le récepteur et la protéine effectrice. On distingue deux protéines effectrices principales : l'adénylate kinaseet la phospholipase C. Ces nombreux récepteurs permettent la transmission de l'information. Ils sont composés de sept segments transmembranaires, région de liaison de la ou les protéines G.

Une protéine G est un hétérodimère pouvant fixer du GTP. Elle est constituée de trois sous-unités α, β, γ, α et β étant ancrées à la membrane.

La sous-unité α posséde une activité GTPasique lente. La protéine G est activée par fixation d'un GTP sur sa sous-unité α (Gα-GTP) et s'inactive par hydrolyse du GTP en GDP (Gα-GDP). Quand il y a fixation de la molécule informative le changement de conformation spatiale se transmet à la sous-unité Gα.

Celle-ci échange GDP contre GTP et simultanément elle se dissocie du dimère Gβγ. Elle va alors activer la protéine enzymatique effectrice. Après phosphorylation et retour à la forme inactive le complexe hétérodimérique Gα-GDP/Gβγ se reforme, la transduction s'arrête.

Ils existent plusieurs protéines G. Les Gαs activent l'adénylate cyclase, les Gαi l'inhibent, les Gαq activent la phospholipase C.

L'adénylate cyclase est une protéine intégrale de la membrane à 12 segments transmembranaires. L'activité enzymatique s'effectue sur deux imortants domaines intracellulaires. A partir d'ATP elle synthétise un second messager, l'AMP cyclique. Elle va activer la protéine kinase A qui est également une sérine-thréonine kinase. La PKA phosphorylera des protéines cytosoliques et des protéines nucléaires.

La phospholipase C est ancrée à la face interne de la membrane. Elle permet l'hydrolyse de la liaison phospodiester du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) produisant deux seconds messagers : l'inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) libéré dans le cytosol et le diacylglycérol restant ancré dans la membrane. L'IP3 est responsable de l'activation d'un canal calcique situé sur la membrane du réticulum endoplasmique, induisant la libération de Ca²⁺ dans le cytosol. Le diacylglycérol (DAG) active la protéine kinase C PKC, sérine-thréonine aussi nécessitant un apport de Ca²⁺ pour s'ancrer à la membrane cellulaire.

L'adrénaline par exemple posséde plusieurs récepteurs différents dont les récepteurs α-adrénergiques couplé à une protéine Gαs et β-adrénergiques couplé à une protéine Gαq.

3.1.3.2. Récepteurs couplés à des tyrosines kinases

Le récepteur est un monomère lié en intracellulaire à une protéine enzymatique à activité tyrosine kinase. Quand la molécule informative se fixe, le récepteur se dimérise et permet alors la phosphorylation croisée des domaines intracellulaires. Le récepteur phosphorylé va alors recruter vers la membrane des protéines substrats pour les phosphoryler à leur tour par la tyrosine kinase. Ces protéines sont des facteurs de transcription.

3.2. Les récepteurs nucléaires

Ils interviennent dans la modulation de la transcription des gènes. Ce sont des protéines solubles activées par la liaison de la molécule informative. Ils sont normalement localisés dans le noyau sauf le récepteur des glucocorticoïdes situé dans le cytosol. Ce sont des facteurs de transcription qui ne s'activent et donc se lient à l'ADN qu'en présence de la molécule informative.

Ils ont trois domaines principaux. Le domaine de la régulation de la transcription est dans la région N-terminale. La région C-terminale renferme le domaine de liaison de l'hormone et une région contigüe à la région N-terminale contient le domaine de liaison à l'ADN.

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